Отоми из Тлашкалы стали первыми, кто оказал сопротивление Испанскому вторжению. По легенде, Тлашкальцы отправили Отоми на сражение с отрядом Кортеса, рассчитывая на их репутацию храбрых воинов, а когда те были повержены Испанцами, решили, что лучше вступить в союз с иноземцами, нежели воевать с ними (Ж. Сустель). В любом случае, Тлашкальцы увидели во вновь прибывших средство своей возможной победы над Ацтеками из Теночтитлана, а Отоми, в качестве союзников, были включены в объединённую армию. Их верность Испанцам стала причиной начала военных действий Матлатцинко в 1522 году, и Отоми обратились к Испанцу Альварадо с просьбой защитить их (Ж. Сустель цитирует Торквемаду).

Во времена свирепствования эпидемии оспы, Ацтеки отправляли в разные концы империи и в соседние государства (например, в Мичоакан) вестников с просьбой о помощи в борьбе с конкистадорами и их союзниками, но ответа от убегающих из долины людей не последовало. Отоми же напротив присоединились к Испанцам, захватывая города и их правителей, став неоценимым помощником для конкистадоров. А вождь одной небольшой группы Отоми, ушедшей в своё время в Керетаро и поддерживавшей до прибытия Испанцев хорошие отношения с Чичимеками, принял христианскую веру, признал своим правителем короля Испании и убедил остальных сделать то же самое.

В центральном плато, особенно в районе Пачука (Pachuca), разработка месторождений была под особым вниманием со стороны Испанцев, и, поскольку Отоми не имели навыков и не были способны к таким видам работ, множество рабочих Науа были приведены в этот регион. В то время, когда миссионеры предпочли работать на языке Науатль, совершенствуя тем самым влияние преимуществ Науа в регионе, вне региона этим языком перестали пользоваться, изолировав тем самым Отоми с центрального плато от восточной территории.

Некоторые группы Отоми продолжали участвовать в покорении страны на стороне Испанцев, попутно основывая города, такие как Толиман в 1532 и Сан Луис де ла Пас, где был подписан мирный договор между Чичимеками и Отоми для обеспечения дистрибуции кукурузы и мяса. Однако в 1580-е годы Чичимеки восстали, одинаково с ожесточением убивая и Испанцев с Отоми, и миссионеров – до конца 16 века восстание так и не было усмирено.

Когда возле гор, где жили Чичимеки, нашли залежи драгоценных металлов, характер колонизации изменился. Отоми стали счастливыми земледельцами в низинах, пока Чичимеки вели свой собственный образ жизни в горах, но когда транспортировка полезных ископаемых стала проходить через Сьерра Горда, Испанцы решили перевести Чичимеков в миссионерские деревни. Но такое решение не решило проблемы, поскольку в итоге Чичимеки привлекли на свою сторону Паме и настроили их против миссионеров. Эта неудача привела к милитаризации и в конечном итоге к поражению Чичимеков в 1748 году. Несмотря на возражения миссионеров, Паме стали субъектом жестокого обращения во время захвата пастбищ для крупного рогатого скота. После этого лишь небольшое количество Чичимеков продолжали оставаться на этих территориях, небольшое количество Паме находилось в миссиях, и множество Отоми ассимилировали в городах. Отоми были понижены в классе – с близких коллег до граждан второго класса. Последующая в следующем столетии национальная независимость только закрепила иерархию между Испанцами, креолами, метисами и индейцами. Сохранили свою индивидуальность лишь те группы, которые ушли жить в горы.